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Un mayor riesgo de ansiedad podría comenzar antes del nacimiento, condicionado por infecciones o eventos estresantes durante el embarazo, según un nuevo estudio preclínico realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine. Si bien los científicos saben desde hace tiempo que las dificultades maternas durante el embarazo pueden aumentar el riesgo de enfermedades psiquiátricas en el niño, las vías biológicas entre estas experiencias prenatales y la salud mental posterior no han sido claras.
El estudio, publicado el 10 de septiembre en Cell Reports, se centra en una región del cerebro llamada giro dentado ventral (GDV), parte del hipocampo que ayuda a una persona a evaluar las amenazas del entorno. Los investigadores descubrieron que la adversidad en el útero configuró un pequeño porcentaje de estas células cerebrales para que se activaran excesivamente ante una situación amenazante, lo que genera vulnerabilidad a la ansiedad.
“Nuestros datos revelan que la adversidad prenatal dejó huellas duraderas en las neuronas del vDG, vinculando el entorno gestacional con conductas ansiosas”, afirmó el Dr. Miklos Toth, profesor de la Cátedra Arleen B. Rifkind, M.D., del Departamento de Farmacología de Weill Cornell Medicine, quien codirigió la investigación. “Este mecanismo podría ayudar a explicar la persistente sensibilidad al estrés y la evitación observadas en algunas personas con ansiedad innata”.
Huellas duraderas del útero
Para imitar las condiciones adversas en el útero, los investigadores utilizaron un modelo murino que desarrolla una actividad inmunitaria anormal durante el embarazo. Al realizar las pruebas, sus crías, genéticamente normales, crecieron mostrando signos clásicos de ansiedad, como evitar espacios abiertos y sobrerreaccionar al estrés. Pero ¿cómo un entorno inflamatorio en el útero causa cambios duraderos en el cerebro que pueden provocar ansiedad?
El equipo analizó los patrones de metilación del ADN en neuronas individuales del vDG. Estas etiquetas químicas ayudan a controlar qué genes se activan y desactivan. También utilizaron la secuenciación de ARN unicelular para mapear los genes que se activaron de forma anormal. Estos cambios se denominan “epigenéticos” porque no alteran el código genético en sí, sino que afectan la forma en que las células lo leen y utilizan.
Sorprendentemente, los investigadores descubrieron miles de sitios donde la metilación del ADN estaba alterada, especialmente en regiones que actúan como “interruptores de activación y desactivación” para los genes que controlan las sinapsis (las conexiones que permiten la comunicación entre las neuronas). Observaron que algunas neuronas se vieron más afectadas que otras.
Cuando los ratones fueron expuestos a un entorno amenazante, las neuronas más reprogramadas se volvieron hiperactivas. Estas neuronas mostraron tanto una metilación del ADN alterada como una expresión anormal de genes relacionados con la función sináptica.
“En general, estos cambios epigenéticos instruyen a ciertas neuronas del vDG a responder de forma diferente en la edad adulta cuando se enfrentan a entornos inseguros”, explicó la Dra. Kristen Pleil, profesora asociada de farmacología en Weill Cornell Medicine, quien codirigió esta investigación. Las neuronas muestran una actividad excesiva, lo que en última instancia contribuye a que los ratones perciban el entorno como más amenazante de lo que realmente es.
Reprogramación del comportamiento
Los investigadores monitorizaron estas neuronas en tiempo real. En los ratones de control, la actividad en el vDG se mantuvo estable al pasar de zonas seguras a zonas de riesgo en un laberinto. Sin embargo, en los ratones expuestos a adversidades prenatales, la actividad aumentó en cuanto empezaron a pensar en la transición de un espacio seguro a uno amenazante. Este aumento de la actividad parece codificar una percepción exagerada del peligro, lo que impulsa la evitación y la ansiedad. “Los ratones parecen anticipar el peligro, por lo que el aumento de la actividad neuronal no es consecuencia de entrar en el entorno amenazante, sino que lo precede”, explicó el Dr. Pleil.
Este estudio proporciona uno de los vínculos mecanísticos más claros hasta la fecha entre el entorno prenatal, el cambio epigenético y el riesgo psiquiátrico, pero es solo un punto de partida. Los investigadores planean desentrañar más detalles sobre el mecanismo.
“Un ratón puede tener casi 400.000 células en el gen VDG, pero solo unos pocos miles se ven afectados durante el embarazo. Ahora, queremos comprender por qué estas células están programadas epigenéticamente”, afirmó el Dr. Toth.
Una mejor comprensión de este mecanismo podría ayudar a orientar la búsqueda de firmas epigenéticas similares en personas, que podrían servir como biomarcadores tempranos de riesgo. Los genes específicos relacionados con las sinapsis que están programados de forma anormal en estas neuronas “preparadas” también podrían conducir a dianas terapéuticas.
Los hallazgos subrayan la importancia de la salud materna durante el embarazo, no solo para resultados físicos como el peso al nacer, sino también para el desarrollo de la función cerebral a largo plazo.
Referencia: Nabila A, Sciortino R, Politowska N, et al. Un entorno gestacional adverso configura una subpoblación de células granulares dentadas ventrales para su reclutamiento, lo que impulsa la ansiedad innata.
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